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明星抗癌药紫杉醇:跌宕起伏的研发故事
时间:2019-03-08 06:21 来源:网络整理

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导读

紫杉醇为红豆杉中提取的天然产物,通过作用于微管蛋白抑制肿瘤细胞有丝分裂,为紫杉烷类的典型代表,是获得FDA批准的第一个来自天然植物的化学药物,可用于治疗多种癌症,包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、卡波氏肉瘤、宫颈癌和胰腺癌。紫杉醇独特的作用机制决定了该药几乎适应于所有实体瘤,也正是这一特质吸引了无数科学家对紫杉醇的垂青。从1967年紫杉醇首次被发现,到替尼、单抗以及免疫治疗漫天飞舞的今天,围绕紫杉醇的研发从未停止,而且愈演愈烈。

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明星抗癌药紫杉醇:跌宕起伏的研发故事

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紫杉醇的发现

1960年,美国国立癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)与农业部(the United States Department of Agriculture,USDA)成立了一个合作项目:采集和筛选植物样品以发现可能有药用价值的天然化合物。此后的20年间,研究人员总共收集并测试了3万多个样本,就是在这样的规模浩大的抗癌药物筛选工程中,一个迄今为止最优秀的天然抗癌药物诞生了!

1962年8月,一个炎热的夏日,美国农业部植物学家亚瑟·巴克雷(Arthur Barclay),带着他的3个研究生,来到华盛顿州的吉福德·平肖国家森林为NCI收集植物样本。站在1500英尺高的地方,巴克雷发现了一株25英尺高的太平洋红豆杉树,他们采集了太平洋紫杉的树枝、树皮和果实样本。

当时这种杉树还不太为人所知,这种籍籍无名也使其显得不重要。它中等高度,树皮呈红紫色,其针状叶细而扁平,轻微弯曲,不到一英寸长。它通常藏身在溪流岸边、深谷或潮湿的沟壑之中,掩映在高大的松类树木的荫蔽之下。其木材既硬又重,腐败缓慢,用途有限。在它的抗癌作用被发现之前,林木工人们通常砍伐了这些树后当柴烧,或者打树桩当篱笆,把它当成一种“垃圾树”(trash tree)。

巴克雷的这批样品被送到威斯康星校友研究基金会进行提取。树皮的粗提物对KB细胞有毒性作用,该结果引起了NCI的注意。1964年9月8日,巴克雷又回到吉福德·平肖国家森林收集了30磅短叶紫衫的树皮并寄给了NCI。这些宝贵的原材料辗转又到了北卡三角研究院,在这里,它与两个著名的化学家相遇了,他们就是沃尔(Monroe Wall)和瓦尼(Mansukh Wani)。

沃尔和瓦尼在收到这些树皮后,小心翼翼地把这些树皮研磨、一步步地进行提纯,得到一种粗提取物。他们发现这种粗提取物对离体培养的肿瘤细胞,包括L1210和P288白血病,Walker 256肉瘤及B16黑色素瘤细胞都具有很强的抑制作用,便开始从粗提取物中分离抗癌活性成分。1966年9月,沃尔和瓦尼经过反复地尝试后,终于从12kg短叶紫衫干树皮中提纯得到0.5g活性成分。因为当时还没有搞清楚这种物质的具体结构,但他们知道这种物质肯定含有羟基(醇类所含有的基团);又因为它是从太平洋紫杉(Taxus brevifolia)中获得的,所以他们把这种物质称为紫杉醇(Taxol)。

明星抗癌药紫杉醇:跌宕起伏的研发故事

1967年,在美国化学会的年会上,瓦尼做了报告,跟大家展示了紫杉醇的细胞毒性和抗肿瘤活性研究结果。但是,由于紫杉醇的结构还没有搞清楚,并且它的提纯产率非常低,又因为NCI在那个年代筛选了一大批抗癌药物,这其中就包括沃尔和瓦尼发现的喜树碱,而且NCI在那时已经在准备开展喜树碱的临床试验了。

所以,沃尔打算暂时把紫杉醇放一放。不过,瓦尼不同意,他坚持在“低优先级”的状态下,继续开展紫杉醇研究。瓦尼的坚持给紫杉醇带来了活路,终于在1969年,紫杉醇通过了NCI严格的抗癌药物筛选程序,成为了官方认可的潜在抗癌药物。

1970年初,通过使用晶体的X光衍射技术和核磁共振技术,沃尔和瓦尼终于完全解析了紫杉醇的结构式。他们发现其结构骨架与从其它各种紫衫属杉树中得到的几种化合物的基本结构相似,都属于紫杉烷类环状体系,它包含一串并连在一起的两个六元环夹着一个八元环,再一个四元环,环上缀了个小“尾巴”。紫杉醇一共有11个立体中心,多个功能团,如是复杂,是一种只有自然界才能调制出的“怪物”。

明星抗癌药紫杉醇:跌宕起伏的研发故事

紫杉醇结构式

1971年5月,沃尔和瓦尼在美国化学会杂志(Journal of the American Chemical Society,JACS)上发表通讯报道了这个初显抗肿瘤活性的天然化合物;相比其它各种紫杉属杉树中得到的化合物,只有紫杉醇显示了这一独特生物活性。他们的发现引起了全球科学家的关注。

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紫杉醇的作用机制

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